脆性X綜合征令人驚訝的分子模式揭示

   日期:2025-08-02     來源:本站    作者:admin    瀏覽:65    
核心提示:      人們普遍認為,FMRP的缺失會導致連接大腦神經元的突觸嚴重失調,也會破壞基因在神經元核中的表達方式。FXS的主要模

  

  

  人們普遍認為,FMRP的缺失會導致連接大腦神經元的突觸嚴重失調,也會破壞基因在神經元核中的表達方式。FXS的主要模型是在敲除FMR1基因的轉基因小鼠的研究基礎上建立的。然而,小鼠模型缺少FXS的關鍵遺傳驅動因素:一種稱為“重復擴展”的突變,當兩個或多個DNA字母序列的長重復變得不穩定且異常長(突變長度重復)時,就會發生這種突變。

  對于FXS,這是出現在FMR1基因一端的三個字母序列cgg。正常版本的FMR1在重復道中有40個或更少的CGG三胞胎,而FXS患者將有200個或更多的三胞胎。這種異常觸發了細胞的防御反應,使FMR1和FMRP沉默。由于重復序列難以設計,FXS的小動物模型缺乏重復束,因此可能無法證明重復DNA在FXS機制中的重要作用。

  在他們的新研究中,研究小組使用了一系列先進的測序和成像技術,以及具有CGG重復擴增的人類細胞系和腦組織,發現了FXS中令人驚訝的基因組破壞新模式。研究人員發現,在FXS患者樣本中,包括CGG重復序列在內的大量多染色體被標記為沉默的異染色質。這些異染色質“結構域”被稱為裂口-重復擴展的信標,錨定與異染色質接觸。

  裂縫聚集在一起,在細胞核中形成物理接觸簇,使參與神經元突觸連接的基因以及與皮膚和關節等結締組織完整性相關的基因沉默。在臨床FXS患者中觀察到突觸和結締組織的破壞,因此識別破壞的能力有可能成為發現FMR1以外潛在重要的破壞基因的強大工具。

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  研究人員還通過使用CRISPR-Cas基因編輯技術將CGG擴增減少到不會引起fxs的長度,測試了重復是否與破壞直接相關。

  “當我們將CGG切成更短的長度,稱為預突變(100-190三聯)時,我們觀察到許多沉默的異染色質被逆轉,多條染色體在空間上與FMR1斷開,”菲利普斯-克雷明斯實驗室的博士后研究人員Ken Chandradoss博士和Ravi Boya博士說。

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  該團隊的實驗表明,最初被breach沉默的基因在FXS細胞中通過crispr縮短的CGG重復序列重新表達。

  Cremins實驗室的博士生、聯合主要作者Thomas Malachowski說:“我們發現突變長度的CGG擴增對于維持裂口是必要的,這一發現的廣泛影響是,重復工程本身可能被用作一種治療方法,以逆轉多個關鍵基因的全基因組沉默,這些基因可能導致FXS的臨床表現。”

  未來的FXS治療可能會探索替代研究中發現的一些沉默基因的功能,而不僅僅是FMR1。然而,研究人員指出,一個更雄心勃勃的策略是在發育的特定時間內減少過長的CGG重復擴增,以防止或至少逆轉異染色質沉默的影響。探索這種可能性需要仔細平衡重新激活重要基因的積極作用與異染色質在防止重復基因組不穩定方面的保護作用。

  這些發現可能影響的其他疾病的例子包括亨廷頓氏病和肌萎縮性側索硬化癥(Lou Gehrig’s病),它們是與FXS相同的更廣泛的重復擴張疾病的成員,FXS被認為是由DNA中單個重復束的突變驅動的。

  菲利普斯-克雷明斯還解釋說,研究小組在其他人類細胞模型中觀察到了基因組不穩定的破壞,包括在癌癥或實驗室誘導的DNA斷裂中發現的含有突變的細胞系。

  她說:“我們的研究結果表明,未來可能會發現缺口,對其他基因組不穩定疾病的基因沉默產生更廣泛的影響,包括某些癌癥和其他重復擴增疾病。”

  Source-Newswise

 
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