了解53,000名成年人的血漿蛋白與疾病的關系如何改變診斷、推進治療并為人類鋪平道路國家化醫療保健解決方案。

　　在最近發表在《細胞》雜志上的一項研究中，研究人員公布了健康和疾病中人類血漿蛋白質組的互動圖譜，為推進精準醫療提供了寶貴的資源。

　　隨著全球人口的快速增長和老齡化，人們對改善健康和減輕疾病負擔的需求日益增長。蛋白質是疾病的環境和遺傳風險的生物效應物；它們直接反映了人體的病理生理變化和生物過程。探索蛋白質與疾病之間的關系可以幫助描述疾病和健康狀態的生物學特征。

　　高通量蛋白質組學的進步促進了對疾病的機制理解、風險預測、生物標志物鑒定和藥物不良反應的早期檢測。然而，大多數蛋白質組學研究集中在有限數量的疾病結果上。此外，雖然這些研究已經確定了一些疾病特異性的蛋白質組變化，但缺乏全面的蛋白質組-現象圖譜來揭示疾病之間共有的生物學機制。

　　血漿蛋白具有多種作用，包括運輸脂質、激素、維生素和礦物質，并在免疫反應、酶活性和血液凝固過程中發揮關鍵作用。

　　本研究提出了一個大規模和全面的人類蛋白質組-現象關聯圖譜。研究人員系統地將2920種血漿蛋白映射到53026個人的1706個流行和發病終點以及986個與健康相關的特征。這是迄今為止最廣泛的蛋白質組學研究之一。

　　流行疾病和事件疾病分別定義為基線訪問之前和之后發生的疾病；在這些訪問期間收集了血液樣本和臨床數據。首先，研究人員調查了2920種蛋白質的循環水平與發病率和流行疾病之間的關系。他們確定了168,100對重要的蛋白質疾病對，包括107,158種蛋白質事件疾病和60,942種蛋白質流行疾病相關。

　　在偶發泌尿生殖系統疾病中觀察到最高的相關性，其中包括先前報道的和未報道的蛋白質生物標志物。接下來，對蛋白質進行排序（基于p值），并計算每種蛋白質排名第一的疾病數量。在排名前10位的蛋白質中，有6種與偶發疾病和流行疾病都很常見。

　　值得注意的是，27種蛋白質對流行疾病和偶發疾病表現出不同的作用。例如，klotho β (KLB)、adp -核糖基轉移酶3 （ART3）和粘粒蛋白2 （DSG2）蛋白水平在流行的2型糖尿病（T2D）患者中升高；然而，這些蛋白被確定為T2D事件風險的保護因素。這表明這些蛋白質可能在不同的疾病階段發揮相反的作用。

　　此外，研究人員還探索了蛋白質與健康相關特征之間的聯系。他們確定了554,488個重要的蛋白質性狀關聯，包括782個性狀和2,702個蛋白質。由于大多數蛋白質顯示出多表型關聯，該團隊將重點放在多效性蛋白質上，因為它們具有作為臨床靶點的潛力。他們確定了649種蛋白質與50多種偶發疾病有關，434種蛋白質與50多種流行疾病有關。

　　白蛋白占血漿蛋白的55%，對維持0至關重要作為脂質和類固醇激素運輸的載體，對維持生理平衡至關重要。

　　生長分化因子15 （GDF15）與疾病的相關性最大（397例事件和205例流行疾病）。在蛋白質-性狀對中，有365個蛋白存在300多個顯著關聯，其中GDF15在蛋白質-性狀關聯中排名第二。此外，他們還發現了對這一特性有有利影響的特定蛋白質，并與疾病有保護關系。

　　例如，胰島素樣生長因子結合蛋白2 （IGFBP2）與降低T2D風險和降低丙氨酸轉氨酶水平相關。功能富集分析顯示，免疫系統相關通路，特別是腫瘤壞死因子（TNF）信號通路，是疾病中最常富集的通路。蛋白質代謝途徑也在許多情況下顯著參與。

　　接下來，研究小組通過模擬每個終點的疾病風險來研究蛋白質的預測和診斷價值。基于蛋白質的模型實現了高曲線下面積（AUC），對92種疾病的預測超過0.8，對9種疾病的預測非常好（AUC > 0.9）。在預測361種疾病和診斷218種疾病方面，它也明顯比基于人口統計學的模型更準確。將蛋白質與人口統計學相結合，大大提高了對417種疾病的預測準確性。

　　此外，還進行了孟德爾隨機化（MR）分析，以調查蛋白質是否起因果作用或是否是疾病的結果。研究小組確定了474對潛在的致病蛋白質對和4014對蛋白質變化可能是疾病后果的蛋白質對。最后，他們探索了有希望的藥物靶點的疾病相關蛋白。

　　在蛋白質事件和蛋白質流行疾病對中，分別有38對和54對進行了臨床試驗或批準的藥物，并確定了37個已建立藥物的重新利用機會。對潛在靶點的安全性分析顯示，風險最低的靶點有10個，有潛在風險的有26個，有可能風險的有76個。

　　該研究最顯著的貢獻是創建了一個開放獲取的蛋白質組-表型資源，使研究人員能夠探索詳細的蛋白質-疾病和蛋白質-性狀關聯，豐富的生物學途徑和診斷/預測模型。這一互動工具有望加速精準醫學的研究。

　　總之，這項關于健康和疾病表型的廣泛血漿蛋白質組學研究確定了168,100種蛋白質疾病和554,488種蛋白質性狀關聯。該研究表明，基于血漿蛋白的疾病預測和診斷模型優于傳統的人口統計學模型。此外，還鑒定了474種潛在的致病蛋白，提供了有希望的治療靶點。

　　作者承認了一些局限性，例如對血漿樣本的依賴以及研究隊列的有限多樣性，主要是歐洲白人。未來的研究應該在更多樣化的人群中驗證這些發現，并探索組織特異性蛋白質組學數據，以更深入地了解疾病的發病機制。